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《鬼道》致富：美時在新藥領域的佈局！
在2023的最後一晚，「鬼叔」以這篇文章，祝福同學們，2024新年快樂、平安健康大發財！
這篇文章分享五點
- 美時為什麼要投資NeuroRx Inc.的NRX-101？NRX-101是個什麼東西？
- 引進NRX-101所有適應症全球獨家銷售權，合約簽的有多漂亮？
- NRX-101 用在bipolar depression with acute suicidal ideation and behavior的成功率高不高？
- NRX-101為什麼對泌尿道感染也可能有效？
- NRX-101的市埸多大，價值幾何？
《鬼道》致富：美時在新藥領域的佈局！
在2023的最後一晚，「鬼叔」以這篇文章，祝福同學們，2024新年快樂、平安健康大發財！
這篇文章分享五點
- 美時為什麼要投資NeuroRx Inc.的NRX-101？NRX-101是個什麼東西？
- 引進NRX-101所有適應症全球獨家銷售權，合約簽的有多漂亮？
- NRX-101 用在bipolar depression with acute suicidal ideation and behavior的成功率高不高？
- NRX-101為什麼對泌尿道感染也可能有效？
- NRX-101的市埸多大，價值幾何？
1. 美時為什麼要投資NeuroRx Inc.的NRX-101？NRX-101是個什麼東西？
「鬼叔」：NeuroRx Inc.的NRX-101是美時繼Renasorb之後，又一個重大且划算的新藥引進授權投資！一間擁有強大通路的生技公司，在賺到錢之後以負擔得起的成本，佈局若研發成功將更賺錢的新藥領域，是非常明智的！
NRX-101是把兩種藥物結合在一起的創新新藥：D-cycloserine (DCS)與Lurasidone！
D-cycloserine (DCS)是一種用於治療結核病的廣效型抗生素！
1959年學者Crane意外地發現DCS同時具有抗憂鬱作用，隨後其也在一次有安慰劑的隨機對照試驗中得到證實。 然而，進一步作為抗憂鬱藥物的開發，卻受到擬心理副作用(psychotomimetic)的限制。在人類中，DCS劑量低於50 mg/d時主要表現為NMDA促進劑(agonist)作用，而當劑量>500 mg/d時主要表現出 NMDA NMDA拮抗劑(antagonist)的作用。DCS的目標劑量>500mg/d已被證明具有臨床抗憂鬱作用，所以學者Heresco-Levy等人於2013年以其用來當作難治性憂鬱症的輔助藥物。
學者Kantrowitz等人也於2015年，在難治性雙相情緒障礙症(bipolar depression)的開放標籤(open label)試驗中，證實DCS維持了K它命(ketamine)的抗憂鬱作用。 學者Chen等人於2019年也進一步被證明，DCS可以在注射K它命(ketamine)後維持自殺傾向的緩解，這種效果在雙相情緒障礙症(bipolar depression)患者中更為明顯。
DCS是一種具有潛在吸引力的口服抗憂鬱候選藥物，因為與直接NMDA通道阻斷劑不同，它沒有表現出潛在的抗憂鬱作用、神經毒性或成癮濫用。此外，學者Javitt於2016年的非臨床模型中，它已被證明可以減少由包括作用在D2(或)5-HT2A 等受體的Lurasidone(Latuda)等藥物所引起的靜坐不能(akathisia)。
Lurasidone(Latuda)自2011年起陸續經FDA核准用於≥13歲的精神分裂症(Schizophrenia)、單一用藥治療≥10歲的雙相情緒障礙症(bipolar depression)、與lithium or valproate聯合用藥使用治療成人的雙相情緒障礙症(bipolar depression)。含原廠Sunovion目前有19家玩家！
2. 引進NRX-101所有適應症全球獨家銷售權，合約簽的有多漂亮？
「鬼叔」：2023/06/03美時僅以1,500萬美的簽約金(upfront)，就拿下了NRX-101所有適應症的全球獨家銷售權！NRX-101目前的進度
如圖一
用在於近期自殺後病情穩定的嚴重雙相情緒障礙症(bipolar depression)，以及有自殺治療抵抗性的雙相情緒障礙症(bipolar depression)，都已完成Phase 2B，即將進入Phase 3！
如圖二
用在治療慢性疼痛的研究，已2023/10/02獲IND後，目前已進入Phase 1，該試驗是獲得美國國防部資助的研究！
用在治療伴隨慢性疼痛的憂鬱症、治療創傷後症候群的憂鬱與自殺等研究，已完成preclinical study！
2023/12/18也公告了，FDA核准了治療複雜型泌尿道感染的IND研究，即將進入Phase 1！
後續的相關研究及註冊事宜，將由美時及美時的母公司Alvogen資助！
研發成功後，Alvogen子公司Almatica負責美市場，非美市場都是美時的！
成功上市後Royalty and milestone 3.3E美，不含美國12%~16%的銷售分潤及其他市場分潤
3. NRX-101 用在bipolar depression with acute suicidal ideation and behavior的成功率高不高？
「鬼叔」：這項研究的phase 2結果2023/08/13已發表論文！
NRX-101 (D-cycloserine plus lurasidone) vs. lurasidone for the maintenance of initial stabilization after ketamine in patients with severe bipolar depression with acute suicidal ideation and behavior: a randomized prospective phase 2 trial
這個研究的設計是，第一階段實驗組先滴注一支K它命(ketamine)、對照組滴注生理食鹽水；接下來的1~2天，依第一階段的反應每日兩次口服投藥6個禮拜，實驗組用NRX-101、對照組用與NRX-101中同劑量的Lurasidone(Latuda)！
首次給藥DCS和Lurasidone(Latuda)的總劑量分別為350 mg和16.5 mg。至第五次給藥時上調至DCS 950mg& Lurasidone(Latuda) 66mg。
最初預計第一階段的樣本數是 (n=140)，期望檢測出K它命(ketamine) 輸注後反應率有30%的差異；而第一階段的樣本數是 (n=72)，期望檢測到復發率降低40%。 由於與FDA簽訂了特別協議研究(Special Protocol Agreement, SPA)，所以研究提前停止，僅20名患者接受計劃招募以確認SPA的可行性和藥物暴露。然而，有22 名患者入組，因為另外兩名患者在宣布研究終止時加入。該研究依照註冊情況， 有80%的檢定力(power=0.8)，主要療效指標(primary endpoint)評估7點平均差異，這個差異的大小是在先前的試驗中觀察到的（Crane 1959）。
這22人的隨機分配如圖三
第一階段3:1→K它命3: 食鹽水1；第二階段2:1→NRX-101 2: Lurasidone 1
最後只有11人完成研究！
實驗組NRX-101在維持療效方面明顯比單獨使用Lurasidone更有效，憂鬱症得到改善（MADRS LMS Δ-7.7；p=0.03）；以 C-SSRS 測量自殺意念減少（Δ-1.5； p=0.02），以 CGI-SS測量自殺意念減少（Δ-2.9；p=0.03）。雖然，在憂鬱症復發率上，兩組沒有出現有統計意義上的顯著下降（0/12 0% vs. 2/5 40%；p=0.07），那是因為樣本數太少的關係，其實是有看到差異快拉開的趨勢(Trend)。這種連續性的治療方案並沒有引起任何重大的安全事件，而且患者報告的副作用(如：靜坐不能akathisia)都有改善。
基於這些發現，FDA 授予了突破性療法(Break Through Therapy)，並授予Phase 3特別協議研究(Special Protocol Agreement, SPA)（NCT03396068）。
從台股心悅的進度，相信同學多少也了解身心科的病人，要納入研究收案且順利完成研究，真的不容易！這個Phase 2的研究僅22人，且只有11人完成研究，就學理上來說，兩種有效的藥加在一起一定會有一定程度的效果！但是就統計學上來說，尚不足以說明，實驗組NRX-101(DCS+Lurasidone)一定比對照組Lurasidone有效！
4. NRX-101為什麼對泌尿道感染也可能有效？
「鬼叔」：因為其中內含D-cycloserine (DCS)，DCS是一種用於治療結核病的廣效型抗生素，在尿液中不會代謝地排出。然而，DCS 的 NMDA 拮抗作用導致其在美國不再使用，但它仍然是世界衛生組織廣泛使用的抗結核藥物。NRx的專利發現是將DCS 與少量Lurasidone(Latuda)結合，可以潛在地對抗CNS副作用，並使NRX-101成為一種重要的專利抗生素，而此時美國人正越來越多地面臨靜脈注射抗生素治療，甚至因病原體而住院、因為泌尿系統感染導致敗血症，雖然在上一代人因為抗藥性不嚴重，這種感染很容易被控制。
5. NRX-101的市埸多大，價值幾何？
如圖四
在美國，自殺型雙相情緒障礙症(suicidal bipolar depression)的病人有100萬，非自殺型雙相情緒障礙症(non-suicidal bipolar depression)的病人有600萬，創傷後症候群的病人有1200萬，慢性疼痛的病人有5100萬！
如果這藥真的研發成功，美時就算只有非美市場，也將具備成為台股股王候選者的實力！
橫批：一起致富
上聯：一個人走容易走歪
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致富大道= 長期跟著成功者學習做人，緊緊追隨成效者經營人生，始終選擇與成果者合作方案！
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